化疗计划免疫调整的疗效此前已在胆谈癌患者中得到证实。本磋议的目的是评估卡瑞利珠单抗计划吉西他滨和阿帕替尼手脚一线或二线调整决议，用于调整晚期PD-L1阳性的胆谈癌的疗效和安全性。这项前瞻性、单臂、探索性临床历练旨在招募20名顺应纳入尺度的PD-L1阳性患者（TPS≥1%或CPS≥1）。卡瑞利珠单抗（200 mg）与吉西他滨（800 mg/m2）和阿帕替尼（250 mg）计划使用。主要非常是客不雅缓解率（ORR），次要非常是无发达糊口期（PFS）、总糊口期（OS）、疾病范畴率（DCR）和安全性。在2020年9月2日至2022年12月15日历间，共招募了14名患者。在2023年8月16日的数据截止时，中位随访时刻为11.4个月（四分位距，4.5-15.4个月），有别称患者仍在领受调整。在入组患者中，6名患者达到部分缓解，4名患者病情强壮。ORR为42.9%（95%CI，17.7%-71.1%），DCR为71.4%（95%CI，41.9%-91.6%）。中位PFS为5.4个月（95% CI，2.8个月-未达到），中位OS为13.5个月（95% CI开云体育，5.7个月-未达到）。最常见的3级或4级调整相干不良事件是中性粒细胞减少（n = 4，29%）。卡瑞利珠单抗、吉西他滨和阿帕替尼的计划决议在晚期PD-L1阳性胆谈癌患者中败流露有出路的疗效和可领受的安全性。
磋议配景
伸开剩余91%胆谈癌（BTC）是一种侵袭性腺癌，包括胆管癌（发祥于肝内、肝门周围或远端胆管树的癌症）和胆囊癌。尽管不同肿瘤部位的预后和分子特征有所不同，但以往的药物历练时时将统统的胆谈癌亚型归为一类。
2001年，吉西他滨当先被诠释对调整晚期胆谈癌灵验。2010年，ABC-02磋议教会了顺铂 + 吉西他滨（GC）化疗决议手脚晚期胆谈癌的一线调整决议。这项磋议标明，与吉西他滨单药调整比较，GC决议显耀蔓延了中位PFS和OS。然而，在随后的十年里，胆谈癌的调整发达有限，GC决议带来的糊口获益仍然相对较小，中位总糊口期不到1年。
最近，使用免疫检查点扼制剂的免疫调整在多种恶性肿瘤（包括晚期胆谈癌）的调整中取得了冲破。KEYNOTE-028和KEYNOTE-1584-7历练败露，帕博利珠单抗单药调整在晚期胆谈癌患者中结束了5.8%-13.0%的ORR。相似，纳武利尤单抗单药调整也败流露雷同的效用，在一项II期历练中ORR为22%。然而，仅靠免疫调整仅对一小部分晚期胆谈癌患者灵验，手脚尺度调整决议并不令东谈主快意。
2018年，该磋议团队进行了一项对于使用化疗计划免疫调整手脚晚期胆谈癌一线调整决议的磋议。效用败露ORR为52.8%，DCR为91.7%，中位PFS为6.2个月，中位OS为12.1个月。这项磋议被纳入了中国临床肿瘤学会胆谈癌磋议指南。然而，在磋议技艺，3级及以上不良事件的发生率较高。
最近的III期磋议，如TOPAZ-1和KEYNOTE-966，撑抓将免疫调整与GC决议计划手脚晚期胆谈癌的尺度一线调整决议。尽管有这些发达，但总体疗效的改善仍然有限，笃定哪些患者八成从免疫调整中获取最大益处来调整胆谈癌仍然是临床需求。值得注视的是，之前的磋议标明，PD-L1阳性的胆谈癌患者有更高的ORR（80%）和显耀的糊口获益。这些效用与其他磋议一致，标明PD-L1阳性的胆谈癌患者可能从免疫调整中获取更大的益处。
血管时时化对于为灵验的免疫调整创造最好的微环境至关紧迫。肺癌和乳腺癌模子的临床前磋议标明，低剂量的阿帕替尼不错教会肿瘤血管时时化，裁汰缺氧水平，并通过促进CD8+ T淋巴细胞浸润来增强免疫调整的疗效。紧迫的是，这些活化的免疫细胞促进了进一步的血管时时化，造成了一个正反馈轮回。这些发现为将抗血管生成调整与免疫检查点扼制剂计划用于调整恶性肿瘤提供了坚实的表面基础。一些磋议标明，免疫调整计划血管生成扼制剂和一线化疗在调整胆谈癌方面可能比单纯免疫调整计划化疗更灵验。
基于这些先前的磋议效用，这项单臂、探索性临床历练旨在评估卡瑞利珠单抗计划吉西他滨和阿帕替尼手脚一线或二线调整决议，用于调整PD-L1阳性的晚期胆谈癌患者的疗效。
磋议效用
患者东谈主群：
在2020年9月2日至2022年12月15日历间，共有14名患者入组本磋议。由于顺应条目的参与者数目有限且入组发达逐渐，入组使命提前拒绝。磋议参与者的基线特征见表1。参与者的中位年事为53岁（IQR，45 - 60岁），大深广患者的ECOG体能情景评分为1（N = 12，86%）。统统患者均按照尺度化尺度进行了PD - L1检测，CPS值均≥1。此外，8名（57%）患者的TPS<1%。在这14名患者中，6名（43%）患者的原发肿瘤位于肝内胆管，6名（43%）患者的肿瘤累及胆囊，2名（14%）患者的原发肿瘤位于肝外胆管。7名（50%）患者在调整前领受过手术。大深广患者（n = 11，79%）在入组磋议后领受了一线调整。
表1
结果2023年8月16日的数据截止时，中位随访时刻为11.4个月（IQR，4.5 - 15.4个月）。在数据截止时，1名（7%）患者不绝领受磋议决议调整；其余参与者中，12名（92%）因影像学败露疾病发达而罢手调整，1名（8%）因与磋议无关的升天而罢手调整。统统14名患者均纳入了调整响应评估。
疗效：
证据的ORR为42.9%（95%CI，17.7 - 71.1），其中6名参与者达到部分缓解（PR）。4名（28.6%）参与者病情强壮（SD），DCR为71.4%（95%CI，41.9 - 91.6；见表2）。靶病灶直径的变化和调整抓续时刻如图1所示。在领受一线调整的11名患者中，ORR为45.5%，在领受二线调整的患者中，ORR为33.3%。胆囊癌患者和肝内胆管癌患者的ORR均为50.0%（95%CI，11.8 - 88.1），而肝外胆管癌患者中未不雅察到缓解。
表2
图1
中位PFS为5.39个月（95%CI，2.83 - 未达到[NR]），6个月的PFS率为42.9%（95%CI，23.4 - 78.5），1年的PFS率为19.0%（95% CI，6.0 - 60.2；图2A）。中位OS为13.5个月（95%CI，5.65 - NR），6个月的OS率为64.3%（95%CI，43.5 - 95.0），1年的OS率为57.1%（95%CI，36.3 - 89.9；图2B）。领受一线调整的患者中位OS为13.5个月（95%CI，5.65 - NR），中位PFS为5.13个月（95%CI，2.53 - NR）。在统统参与者中，肝内胆管癌患者的糊口期最长，中位PFS为5.1个月（95%CI，0.9 - 9.4），中位OS为13.6个月（95%CI，2.8 - 24.4）。
图2
图2C展示了统统14名患者的调整效用。凭据基线临床特征进行分层时，在PFS或OS方面未不雅察到显耀各别。
安全性：
表3空洞了本磋议技艺记载的调整相干不良事件。最常阐述的不良事件是血液学事件，包括血小板减少症（n = 10，71%）、白细胞减少症（n = 8，57%）和中性粒细胞减少症（n = 7，50%）。最常见的3级及以上调整相干不良事件是中性粒细胞减少症（n = 4，29%）、白细胞减少症（n = 3，21%）和天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶水平升高（n = 3，21%）。甲状腺功能减退症（n = 4，29%）和免疫性皮疹（n = 4，29%）是最常见的免疫相干不良事件。在3级及以上的免疫相干不良事件中，免疫性皮疹最为常见（n = 3，21%）。2名患者（14%）发生了严重不良事件，其中1名（7%）被合计是调整相干严重不良事件（急性肾毁伤）。另1名患者（7%）死于消化谈出血，被合计与疾病发达相干。
表3
讨 论
在这项单臂、探索性磋议中，卡瑞利珠单抗计划吉西他滨和阿帕替尼在晚期PD-L1阳性的胆谈恶性肿瘤患者中败流露了有出路的疗效，而且安全性可控。据磋议者所知，这是初度针对PD-L1阳性的胆谈癌开展的化疗计划免疫调整和靶向调整的前瞻性磋议。
本磋议纳入了PD-L1阳性肿瘤的患者，因为先前的磋议标明这些患者可能从免疫调整中获益最多。Kim等东谈主在评估纳武利尤单抗调整晚期难治性BTC时，以及Li等东谈主在评估特瑞普利单抗计划吉西他滨 + S-1化疗时，皆发现PD-L1抒发与PFS蔓延之间存在显耀关联。相似，一项对于特瑞普利单抗计划仑伐替尼和吉西他滨 + 奥沙利铂（GEMOX）手脚肝内胆管癌一线调整的磋议败露，PD-L1抒发与ORR呈正相干（PD-L1阳性组与PD-L1阴性组：100% vs. 68.8%；P = 0.048）。这些磋议有劲地诠释了PD-L1是斟酌BTC免疫调整疗效的有价值的生物绮丽物。
值得注视的是，Kang等东谈主发现转变PD-L1抒发的阳性阈值会导致不同的效用。具体来说，TPS≥50%的患者的ORR为37.5%，而TPS < 50%的患者的ORR为6.5%。这一发现标明，肿瘤内较高水平的PD-L1抒发与对免疫调整有更高的搪塞可能性相干。然而，当今尚无评估PD-L1抒发的尺度化指南，这导致了磋议效用的浑浊和不一致。在本磋议中，磋议者使用CPS≥1手脚阈值，并凭据CPS阈值5和10对PD-L1抒发水平进行分层。然而，由于样本量有限，磋议者在这些亚组中未不雅察到疗效和糊口数据之间的昭彰趋势。有必要进一步磋议以优化调整战略，并改善PD-L1阳性BTC患者的调整效用。
本磋议败露ORR为42.9%，DCR为71.4%。比较之下，两项紧迫的III期临床历练TOPAZ-1和KEYNOTE-966阐述的ORR区分为26.7%和29%。先前的I期和II期临床历练磋议了晚期BTC的一线免疫调整计划化疗，阐述的ORR在30.6% - 73.4%之间。二线免疫调整计划化疗的ORR约为10%。另一项磋议SAGC阐述，使用信迪利单抗和安罗替尼计划吉西他滨 + 顺铂（GC）手脚晚期BTC的一线调整，ORR为37.5%。尽管本磋议效用与这些发现极度，但纳入了一线和二线调整，这可能对效用产生了影响。
免疫调整的疗效因胆管癌的部位而异。TOPAZ-1和KEYNOTE-966的亚组分析败露，肝内胆管癌患者有糊口获益（HR区分为0.79 [95%CI 0.58 - 0.98]和0.75 [95%CI 0.64 - 0.91]）。一项使用特瑞普利单抗计划仑伐替尼和GEMOX手脚晚期肝内胆管癌一线调整的磋议阐述称，ORR高达80%。这种较高的ORR可能归因于肝内胆管癌调整的固有疗效。因此，这可能影响了本磋议中发现的总体ORR，因为磋议者纳入了肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌患者。
化疗药物过火强度也会对ORR产生影响。三药计划决议的ORR为25% - 31%，两药计划决议的ORR达到18.7% - 29.8%，单药吉西他滨的ORR为11.9% - 21.9%。然而，增多化疗药物的数目时常伴跟着毒性的相应增多。磋议者之前磋议吉西他滨 + 奥沙利铂（GEMOX）决议的磋议导致了高热（73%）和3级及以上不良事件（70%）的发生率较高。因此，在本磋议中，磋议者莫得使用尺度剂量1000mg/m²的吉西他滨，而是采取了较低剂量（800mg/m²）。引入阿帕替尼是为了缩小化疗和免疫调整的毒性。因此，本磋议中使用单一化疗药物计划免疫和抗血管生成调整所达到的ORR与两药化疗计划免疫和抗血管生成调整极度。这些发现标明，卡瑞利珠单抗、吉西他滨和阿帕替尼的计划决议对晚期BTC具有潜在的抗肿瘤活性，值得进一步磋议。
在安全性方面，血液学毒性是最常见的不良事件，主若是由化疗引起的；然而，通过调遣剂量和对症调整不错灵验地范畴这些毒性。本磋议中3级及以上不良响应的发生率低于之前的磋议（70% vs. 56%）。发烧（73% vs. 36%）和响应性皮肤毛细血管内皮增生（62% vs. 14%）的发生率也有所裁汰，而添加阿帕替尼导致了卵白尿（0 vs. 29%）和高血压（0 vs. 14%）的出现。免疫相干不良响应相对较少且可控，对生活质料或调整莫得显耀影响。总体而言，基于当今的数据，卡瑞利珠单抗、吉西他滨和阿帕替尼的计划决议在晚期BTC患者中败流露临床上可领受的安全性。
本磋议存在一些局限性，需要赐与承认。起先，这是一项单中心磋议，样本量较小，这在多变量和亚组分析中引入了潜在的偏倚。其次，纳入不同的肿瘤类型增多了解释调整响当令的异质性和复杂性，尤其是磋商到样本量较小的情况。终末，磋议者当先狡计招募20名患者，但由于多种身分最终只纳入了14名。BTC的发病率较低，且BTC中PD-L1的总体阳性率约为8% - 12%，这导致招募期蔓延和磋议发达逐渐。此外，TOPAZ-1和KEYNOTE-966的发表教会了免疫调整计划化疗手脚BTC的尺度调整，这使得招募流程更具挑战性。磋商到这些情况，磋议东谈主员采取在磋议完成前拒绝磋议。
参考文件：
Tian Y, Li C, Jin K开云体育, et al. Camrelizumab combined with gemcitabine and apatinib in treating advanced PD-L1-positive biliary tract cancers. Cancer Sci. 2025;116(1):204-213. doi:10.1111/cas.16376
发布于：江苏省